Temario de la asignatura de Genética

Licenciatura en Medicina

División de Genética. Universidad Miguel Hernández.

Introducción

1.- Introducción

Concepto de Genética
Partes de la Genética: Molecular, de Transmisión y de Poblaciones
Caracteres hereditarios, Genética Humana, Genética Médica y Genética Clínica
El papel de la Genética en la Medicina: Pasado, presente y futuro
La Genética en el curriculum médico: situación actual en diferentes paises avanzados
Impacto de las enfermedades con base genética definida: alteraciones cromosómicas, enfermedades monogénicas, enfermedades poligénicas y enfermedades genéticas de células somáticas
Observaciones premendelianas de la herencia de caracteres: Aristóteles, el Talmud,..
De Mendel a Farabee
Garrod y los errores innatos del metabolismo
Tjio y Levan y el cariotipo humano
Orígenes de la Genética Molecular: escuelas informacional y estructuralista
Hitos en la historia de la Genética Humana
La Genética Humana en el fin del milenio: el Proyecto Genoma Humano y la terapia génica.

Genética Molecular, Citogenética y Análisis Genético

2.- Mecanismos de flujo de la información genética

Concepto de información genética
Concepto funcional de gen
Flujo de la información genética: El dogma central de la Biología Molecular
Propiedades de las moléculas portadoras de información genética
Estabilidad de la información genética: semiconservatividad y fidelidad de la replicación
Replicación cromosómica: Estabilidad y heredabilidad de los estados de actividad de los genes
Dispersividad de la replicación nucleosómica
Fidelidad de la transcripción y la traducción
Propiedades del código genético

3.- Estructura y organización del material genético humano

Cromosomas
Células germinales y somáticas
Números haploide y diploide de cromosomas
ADN nuclear y extranuclear
Cromosomas mitocondriales
El cromosoma nuclear: niveles morfológico interno y externo
El nucleosoma y la fibra elemental
Niveles estructurales de orden superior
Proteínas no histónicas y dominios cromosómicos
El cromosoma y el ciclo celular: condensación y descondensación cromatínica
Cromatina: Eucromatina y heterocromatina
Heterocromatinización facultativa
Nivel morfológico externo del cromosoma metafásico
El cariotipo
Técnicas de tinción y bandeo cromosómico
Dimensiones del genoma humano
Complejidad estructural de un sistema biológico, número de genes y tamaño del genoma: La paradoja del valor de C
Estimación de la complejidad del genoma humano: Cinética de reasociación de ácidos nucleicos (ADN/ADN)
Características funcionales y localización cromosómica del ADN de copia única, del ADN moderada y medianamente repetitivo, y del ADN altamente repetitivo
Estructura de los genes de copia única
Estructura de los genes para los ARNr y ARNt
Estructura de los genes de las histonas

4.- Mecanismos de variación genética: Mutación, reparación y recombinación

Mutación
Alelos
Tipos de mutaciones y alelos
Relaciones alélicas elementales en organismos diploides
Mutaciones espontáneas e inducidas
Tasa de mutación
Mutágenos físicos y químicos
Mutagénesis ambiental
Estimación de mutagenicidad mediante ensayos bacterianos
Mecanismos de reparación
Alteraciones de los mecanismos de reparación
Recombinación
Recombinación meiótica, sobrecruzamiento y quiasmas
Recombinación homóloga, específica e ilegítima
Recombinación mitótica
Modelos moleculares para la recombinación
Transposición
Secuencias Alu
Inserción de retrovirus
Pseudogenes
Mutación y recombinación como fuerzas motrices de la evolución

5.- Regulación de la expresión génica

El concepto de gen regulador: El paradigma del operón bacteriano de Jacob y Monod
Regulación en eucariotas: el modelo de Britten y Davidson
Mecanismos de regulación de la expresión génica
Regulación transcripcional
Regulación mediante factores de transcripción
Localización de las secuencias reguladoras en genes eucarióticos
Secuencias de consenso y familias de factores de transcripción
El concepto del gen inteligente ("smart gene") de Davidson
Regulación mediante reorganización genómica
Regulación mediante influencias globales
Regulación mediante amplificación desproporcionada
Regulación postranscripcional: procesamiento ("splicing") alternativo y modulación de la longevidad y la traducibilidad del ARNm

6.- Control genético del desarrollo y la diferenciación

Estimación del número de genes del genoma humano: Cinética de reasociación de ácidos nucleicos (ARN/ADN)
Otros métodos de estimación del número de genes de un genoma
Expresión diferencial de los genes en el tiempo y en el espacio
Conservación de la información genética a lo largo del desarrollo
Determinación y diferenciación celular
Totipotencia
Demostración de la reversibilidad parcial de las decisiones génicas en vertebrados: experimentos de Gurdon
Jerarquías y cascadas de regulación génica en el desarrollo
Genes maternos y cigóticos en el desarrollo temprano
Genes y desarrollo embrionario regulativo y determinativo
La teoría de los compartimentos
Conservación evolutiva de los genes que controlan la morfogénesis: los genes con "homeobox" como ejemplo
Otras superfamilias de genes reguladores
Determinación cromosómica del sexo
Singularidades estructurales y funcionales de los cromosomas sexuales
Número e identidad de los genes en los cromosomas X e Y
Control genético de la diferenciación sexual primaria y secundaria
Compensación de dosis génica: Hipótesis de Lyon

7.- Consecuencias genéticas de mitosis, meiosis y fecundación

Fases haploide y diploide en el ciclo diplonte
La mitosis como división no reduccional
La meiosis como división reduccional
Gametogénesis y fecundación
El principio de la segregación de Mendel: consecuencias genéticas de la diploidía y la existencia de pares de cromosomas homólogos
El principio de la distribución independiente de Mendel: consecuencias genéticas de la disyunción meiótica de diferentes pares de cromosomas homólogos

8.- Herencia mendeliana

Genotipo y fenotipo
Herencia monogénica
Tipos de dominancia
Herencia autosómica dominante
Herencia autosómica recesiva
Codominancia o herencia intermedia
Herencia para más de un gen
Herencia ligada al sexo
Caracteres influidos por el sexo
Caracteres limitados a un solo sexo
Genética y probabilidad elemental
Tests de bondad de ajuste y de contingencia
Desviaciones de las segregaciones mendelianas: alelos letales, series alélicas e interacción génica

9.- Elaboración de mapas genéticos

Concepto clásico de mapa genético
Cartografía génica de baja y alta resolución
Cartografía génica mediante hibridación in situ a cromosomas metafásicos
Cartografía génica en híbridos interespecíficos de células somáticas
Asignación de genes a cromosomas mediante aberraciones cromosómicas
Ligamiento
Frecuencia de recombinación
Marcadores genéticos: caracteres fenotípicos, marcadores enzimáticos, RFLPs y RAPDs
Identidad genética de un individuo: huella molecular ("fingerprint")
Análisis del ligamiento
El método de la máxima verosimilitud
Comparación de los métodos de cartografía genética
Ejemplos recientes de cartografía genética mediante análisis del ligamiento y retrogenética: la enfermedad de Huntington, la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística
El mapa genético humano

10.- Patrones de herencia de caracteres y enfermedades monogénicas

Análisis de árboles genealógicos
Fenómenos a considerar en el análisis de árboles genealógicos: Pleiotropía, penetrancia incompleta, expresividad variable, heterogeneidad genética, fenocopias e impronta génica
Herencia autosómica dominante: la hipercolesterolemia familiar como ejemplo
Herencia autosómica recesiva: las hemoglobinopatías como ejemplo
Herencia ligada al cromosoma X: la hemofilia A como ejemplo
Herencia mitocondrial

11.- Alteraciones cromosómicas estructurales y numéricas

Alteraciones cromosómicas estructurales y numéricas
Duplicaciones
Inversiones
Inserciones
Translocaciones recíprocas
Isocromosomas
Translocaciones robertsonianas
Segregación cromosómica en translocaciones equilibradas
Euploidía y aneuploidía
Mosaicismo cromosómico
Aneuploidías autosómicas: Trisomías de los cromosomas 13, 18 y 21
Aneuploidías de los cromosomas sexuales: síndromes XO, XXX, XXY y XYY
No disyunción meiótica y mitótica
Loci frágiles
Consecuencias clínicas de las alteraciones cromosómicas

12.- Aspectos genéticos del cáncer

Formas mendelianas del cáncer
Naturaleza clonal del cáncer
Retrovirus transformantes, oncogenes y protooncogenes
Activación de los oncogenes: mutaciones puntuales, amplificación y translocaciones cromosómicas
Genes supresores de tumores: Del análisis citogenético y de ligamiento a la clonación del gen del retinoblastoma
Mecanismo general del cáncer
Mutagenicidad y carcinogenicidad

13.- Consejo genético, diagnóstico y terapia génicos

Análisis de historias familiares
Consejo genético: Elección de casos
Teorema de Bayes
Diagnóstico genético: Diagnóstico prenatal, perinatal, de portadores y ocupacional
Aspectos éticos y legales del diagnóstico genético
Terapia génica de células somáticas
El Proyecto Genoma Humano: Estado actual del mapa del genoma humano y expectativas
Implicaciones médicas, éticas y legales del proyecto

Genética de Poblaciones

14.- Estabilidad de las frecuencias alélicas: El principio de Hardy-Weinberg

Concepto de Genética de Poblaciones
Diversidad genética de las poblaciones
Frecuencias alélicas, genotípicas y fenotípicas
Polimorfismos alozímicos
Polimorfismos en las secuencias del ADN
El principio de Hardy-Weinberg
Estabilidad de las frecuencias alélicas
Frecuencias alélicas en genes ligados al sexo
Estimación del desequilibrio de ligamiento y de coeficientes de correlación

15.- Variación de las frecuencias alélicas

Efectos de la mutación en el equilibrio
Mutaciones reversibles e irreversibles
Estimación de tasas de mutación
Polimorfismos transitorios y equilibrados
Efectos de la migración y la subdivisión de poblaciones
Principio de Wahlund
Razas y distancia genética
Estimación de tasas de migración
Tipos de selección
Efectos de la selección
Demografía y estimación de la eficacia biológica
Tamaño efectivo de una población
Deriva genética

16.- Herencia multifactorial, caracteres cuantitativos e interacciones ambientales

Variación contínua y caracteres cuantitativos
Poligenes
Interacción entre genotipo y ambiente
La varianza fenotípica y sus componentes
Heredabilidad
Utilización de gemelos para el estudio de la determinación genética de un carácter
Algunos caracteres cuantitativos normales y patológicos

17.- Consanguinidad

Consanguinidad y cruzamientos consanguíneos
Coeficiente de consanguinidad
Consecuencias de la consanguinidad en las poblaciones mendelianas
Consanguinidad promedio en poblaciones humanas
Consanguinidad y alelos recesivos deletéreos
Lastre genético
Efectos del nivel de consanguinidad sobre el equilibrio

18.- Evolución

Teorías evolutivas
Especiación
Mecanismos del aislamiento reproductivo
Mutación y selección como fuerzas evolutivas
El carácter preadaptativo de la mutación
Pruebas fósiles del origen del hombre
Filogenia molecular de los primates
Importancia relativa de la selección natural y la deriva en la evolución humana
Cultura, sociedad, genes y diversidad
Base genética de la identidad de las razas humanas
Evolución cultural
Eugenesia y eufenesia

19.- Evolución molecular

Teoría neutralista de la evolución molecular
Relojes moleculares de la evolución
Inferencia del efecto de la selección natural a partir de secuencias nucleotídicas
Inferencia filogenética y genealogías génicas
Evolución de las familias multigénicas
Evolución de los genes extranucleares

Bibliografía

BLANCO, J., y BULLON, M. (1994). Genética General, segunda edición. Editorial Marbán.
CONNOR, J.M., y FERGUSON-SMITH, M.A. (1991). Essential Medical Genetics, third edition. Blackwell Scientific Publications.
CUMMINGS, M.R. (1995). Herencia Humana: Principios y conceptos, tercera edición. Interamericana/McGraw-Hill.
EMERY, A.E.H., y MUELLER, R.F. (1992; edición original, en inglés, del mismo año). Principios de Genética Médica. Churchill Livingstone.
GELEHRTER, T.D., y COLLINS, F.S. (1990). Principles of Medical Genetics. Williams and Wilkins.
JORDE, L.B., CAREY, J.C., y WHITE, R.L. (1996). Genética Médica. Mosby.
MANGE, A.P., y MANGE, E.J. (1990). Genetics: Human aspects, second edition. Sinauer Associates.
McCONKEY, E.H. (1993). Human Genetics. The Molecular Revolution. Jones and Bartlett Publishers.
THOMPSON, M.W., McINNES, R.R., y WILLARD, H.F. (1996). Genética en Medicina, cuarta edición. Masson.
VOGEL, F., y MOTULSKY, A.G. (1997). Human Genetics. Problems and Approaches, third edition. Springer.
WEATHERALL, D.J. (1991). The New Genetics and Clinical Practice, third edition. Oxford University Press.